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Anatomie und Taxonomie der Proteinstruktur

Die Anzahl der Proteinmoleküle besteht aus mehr als einer Untereinheit, wobei jede Untereinheit eine eigene Polypeptidkette ist und selbst eine stabile gefaltete Struktur bilden kann. Die Folgen der Aminosäuren können entweder für jede Untereinheit identisch (wie im Tabakmosaikvirusprotein), ähnlich (wie in den Hämoglobinketten ? und ?) oder völlig unterschiedlich (wie in der Transcarbamylase Aspartat) sein.

Die Zusammenstellung vieler identischer Untereinheiten ist eine sehr effektive Möglichkeit, große Strukturen wie beispielsweise Virenschichten aufzubauen. Ein Molekül mit mehreren Untereinheiten ist oft leichter kugelförmig als die Untereinheiten, aus denen es besteht, wie zum Beispiel bei der in Abb. 61 dargestellten Insulinhexamination. Tirélène et al (1972), mit Genehmigung.

Die Oberflächen, die die Kontakte der Sub-Untereinheit bilden, sind den Teilen eines Proteininneren sehr ähnlich: detaillierte Anpassung der allgemein hydrophoben Seitenketten, gelegentliche Anpassung von Lasten und Wasserstoffbindungen der Seitenketten und des Skeletts. Das System der doppelten Symmetrie ist die häufigste Beziehung zwischen Untereinheiten. Das Doppelte ist oft genau und kann Teil der tatsächlichen kristallographischen Symmetrie sein, wie beim Präalbumin-Dimer in Abb. 6.

Tulinsky et al., 1973; Blundell et al., 1972), müssen einzelne Seitenketten, die der ungefähren Doppelachse sehr nahe stehen, nicht-äquivalente Positionen einnehmen, um Überschneidungen zu vermeiden (siehe Abb. 63). Das Symbol der tetraedrischen Symmetrie 222 ist ebenfalls verbreitet, entweder mit einer einzigen Symmetrie oder mit allen drei genauen Symmetrien (z. B. Adams et al., 1969).

Eine gemeinsame Eigenschaft von Untereinheitenkontakten ist die Wasserstoffbindung zwischen den Litzen der gegenüberliegenden Untereinheiten. Die Beziehung könnte theoretisch eine reine Translation oder eine zweiachsige Schraubenachse mit einer einzelnen Residuenverschiebung (für ein Paar paralleler Stränge) sein, aber alle bekannten Fälle von Klebefolien zwischen Untereinheiten ? finden sich zwischen äquivalenten Strängen, die durch eine lokale Doppelwickelachse verbunden sind.

Die Bildung einer Wasserstoffbindung erfordert, dass das Double senkrecht zum Blatt ? steht, was erfordert, dass die beiden äquivalenten Stränge der Antiparallelität entsprechen. Il peut de l'été ? (wie bei Insulin, Abb. 63), og l'élété de antiparallelé ? (wie bei Pre-Albumin, Abb. 62), ou que les élélélété à la parallele (wie bei der Alkoholdehydrogenase Domäne 1).

Schéma de l'spinale de la dimer préalbumin, von oben gesehen auf der Doppelachse. Die Strukturen ähnlicher Untereinheiten können auf sehr unterschiedliche Weise zusammengebaut werden. Die clérique ? barrel de Cu,Zn Superoxiddismutase wird Rücken an Rücken durch eine hydrophobe Seitenkette montiert, während die clérique ? barrel de prealbumin durch die Fortsetzung der Platte ?, die Seite an Seite verklebt, verbunden wird.

Même pour l'été, que proteños, que que que que que que una que, que monomeres que métraméres de tetramér in de vous hämoglobins, ou atypices chain contact de Bence-Jones Rhe puede porte (Wang et al. 1979). Die Homologen-Domänen in Immunglobulinketten sind in drei sehr unterschiedlichen Arten von paarweisen Kontakten zugeordnet: dem üblichen "back-to-back"-Kontakt von VL und VH (dargestellt in Abb. 101); dem "front-to-front"-Kontakt der CL- und CH1-Zylinder; und die Paare von CH2-Domänen sind durch Kohlenhydrate recht weit voneinander getrennt (Silverton et al., 1977).

Zwei Jahre später haben die meisten homologen Proteine homologe Untereinheitenkontakte, aber es scheint, dass selbst eine ziemlich radikale Veränderung der Untereinheitenkontakte einfacher unterzubringen ist als eine größere interne Neuanordnung. Départs de la symmetrie développement de l'symmetrie de l'étécharge, pour la interaktion dimérée de insulin ? insulin interaction de l'insulin.

Tirélène et al (1972), mit Genehmigung. Die Kontakte der Untereinheiten müssen relativ umfangreich und stabil sein, um die Zuordnung der Untereinheiten ohne kovalente Bindung zu gewährleisten. In bestimmten Fällen kann sich jedoch ein Untereinheitenkontakt zwischen zwei verschiedenen stabilen Positionen hin und her bewegen, wie für Oxy- versus Desoxyhämoglobin (Perutz, 1970) gezeigt wurde.

Die Steuerung der Allosterie kann dann von allen Faktoren ausgeübt werden, die die lokale Konformation beeinflussen oder zwischen Untereinheiten binden. Ein Beispiel für weniger elegantes, aber noch extremeres Beispiel ist das Neunauge-Hämoglobin, das sich vollständig in die Oxyform auflöst (Hendrickson and Love, 1971). Die Bewegung von Untereinheiten zwischen zwei Positionen ist auch für die Bildung des Tabakmosaikvirus unerlässlich.

Im Rahmen von teilmontierten "Scheiben", die zwei gestapelte Schichten zu je 17 Untereinheiten aufweisen, sind die Schichten zu ihrem Innenradius hin verteilt. Nach der Zusammenstellung der viralen Helix bindet die RNA zwischen den Schichten, die sich dann mit 16 (1/3) Untereinheiten pro Umdrehung eng zusammenziehen (Bloomer et al., 1978; Butler et Klug, 1978).

Die assoziierten Domänen (eine davon hell und die andere dunkel) der Lastland. Die Abbildungen 64 bis 66 verwenden eine raumfüllende Darstellung einer Kugel um jede Kohlenstoffposition ? ; sie wurden aus Richard Feldmanns Molekulargrafik an den National Institutes of Health fotografiert. In einer so genannten Untereinheit falten sich zusammenhängende Teile der Polypeptidkette häufig zu kompakten, lokalen und semi-unabhängigen Einheiten, den sogenannten Domänen.

Die Trennung von zwei Domänen innerhalb einer Untereinheit variiert von unabhängigen kugelförmigen Domänen, die nur durch eine flexible Länge der Polypeptidkette verbunden sind, über Domänen mit extrem engem und weitreichendem Kontakt und einer glatten kugelförmigen Außenfläche für die gesamte Untereinheit (wie in Abb. 64). Ein intermedialer Grad der Domänentrennung ist in bekannten Strukturen üblich, mit einer länglichen Form der gesamten Untereinheit und einem Hals oder Schlitz zwischen den Domänen, wie beispielsweise der in Figur 64 dargestellten Phosphoglycerinkinase.

Eine weitere häufig beobachtete Eigenschaft in Domänen- und Untereinheitenkontakten ist ein "Arm" an einem Ende der Kette, der sich kreuzt, um die gegenüberliegende Domäne oder Untereinheit zu "umschließen". Die Abbildung 66 zeigt diese "Arme" auf Papains Gebieten. "Die " Arme ", die sich zwischen Domänen oder Untereinheiten kreuzen, sind fast immer an der Oberfläche zu finden, aber ein ungewöhnlicher Fall von Influenzavirus-Hämagglutinin hat ein Stück einer anderen Domäne, das den zentralen Strang eines fünfsträngigen ?-Blattes bildet (siehe Abb. ,83, wo der fremde Strang durch die gestrichelten Linien angezeigt wird).

Die Organisation der "Kurzhantel"-Domäne der Phosphoglycerinkinase, mit einem relativ schmalen Hals zwischen zwei gut getrennten Domänen. Das Beispiel weich gegliederter Domänen ist mit ziemlicher Sicherheit auf die Schwierigkeiten bei der Kristallisation solcher Strukturen zurückzuführen. Im Bereich der Immunglobuline ist es seit langem durch mikroskopische und hydrodynamische elektronische Beweise bekannt, dass das Scharnier zwischen den Bereichen Fab und Fc sehr flexibel ist.

Das Immunglobulin Doppeltes, dessen Struktur bestimmt wurde (Silverton et al., 1977), weist eine signifikante Entwicklung im Scharnierbereich auf, was seine Flexibilität wahrscheinlich erheblich einschränkt. Die Immunglobuline intakt ohne eine solche Entwicklung sind bekanntlich schwer zu kristallisieren, und in den beiden Fällen, in denen die Kristallisation erfolgreich war, wurde festgestellt, dass beide Fab-Regionen und unsichtbare und ungeordnete Fc-Anteile angeordnet haben (Colman et al., 1976; ECHMUNDSON, 1980).

Eine Studie über die gebeugte Intensität von Röntgenstrahlen als Funktion der Auflösung zeigte, dass die Fc-Störung wahrscheinlich eine statische und statistische Störung unter mindestens vier verschiedenen Konformationen ist (Marquart et al., 1980). Zusätzlich wurden vor kurzem zwei weitere intakte Immunglobulinstrukturen aufgelöst, eine Y-förmig gegliedert (1IGY) und die andere T-förmig (1IGT).

Die Entwicklung der flexibel verknüpften Domänen ist in Abb. 66x und der damit verbundenen Kinematik? dargestellt. Die Domänen des Papas, die in "Armen" umeinander gewickelt sind. Nach dem Ausschluss, bei sehr eng verbundenen Domains, ist es recht schwierig zu entscheiden, wie viele Domains als vorhanden anzusehen sind.

Die Domänen für diese Studie wurden, soweit möglich, experimentelle Daten über die Bewegung der Domänenscharniere oder deren Faltung oder Stabilität als isolierte Einheiten verwendet. Beispielsweise wurde das Starrkörpergelenk für Hexokinase (Bennett und Steitz, 1978), Phosphoglycerinkinase (Pickover et al., 1979), Tomatenbuschiges Stuntvirus (Harrison et al., 1978) und zwischen den Immunglobulindomänen VL und CL (Schiffer et al., 1973 ; Abola et al., 1980) dokumentiert.

Pour l'elastase (Ghelis et al., 1978), es ist bekannt, dass sich die Domänen nach der proteolytischen Spaltung zu stabilen isolierten Einheiten falten können. Nach der Mehrheit der Proteine, bei denen solche experimentellen Beweise nicht verfügbar sind, wurde die Entscheidung über die Domänen auf der Grundlage einer Analogie getroffen: ob die gesamte Untereinheit oder ihre Teile eher anderen Proteinen mit einer Domäne ähneln.

Es ist möglich, dass einige der hier aufgeführten großen Domänen kleinere, wirklich unabhängige Anteile haben; Domänenteilungen wurden im Subtilisine (Wright et al., 1969; Honig et al., 1976) und in der ersten Domäne der Phosphorylase (Weber et al., 1978) geltend gemacht. Darüber hinaus sind inzwischen mehrere Domänen von mehr als 300 Resten bekannt, die nicht plausibel unterteilt werden können[z. B. Triosephosphat-Isomerase, Carboxypeptidase, Bakteriochlorophyll-Protein].

Die großen Bereiche sind eindeutig möglich, so dass wir bei der Zuordnung der Divisionen zurückhaltend waren. Seulement trois départementes de una ségénéral de l'été (z. B., Pyruvatkinase d1); vous vous que la sépartement. Die Definition von Domänen, in denen sie als potenziell unabhängige und stabile Falzwerke betrachtet werden, ähnlich wie bei Untereinheiten, ist nur eines von drei ganz unterschiedlichen Konzepten von Domänen im aktuellen Denken zu diesem Thema.

Die Aufklärung der Domäneneinteilung als allgemeines Merkmal in dreidimensionalen Strukturen (Wetlaufer, 1973) erfolgte in Form von lokal kompakten Kugelregionen, die ebenfalls in der Sequenz zusammenhängend waren. Es handelt sich um eine neu entwickelte und computergestützte Idee im Hinblick auf maximale Langstreckenkontakte zwischen Segmenten mit nur kurzreichweitigen Innenkontakten (Crippen, 1978), binäre Teilungen der Sequenz, die sich höchstens auf gegenüberliegenden Seiten derselben Schnittebene befinden (Rose, 1979), oder binäre Teilungen der Sequenz, die die Summe der einzelnen Oberflächen minimieren (Wodak und Janin, 1980).

Chacuno de la algorithmique de la algorithmique de la dominaine "intuitiv" y "subjektiv", aber eines der auffälligsten Ergebnisse dieser Art von Analyse ist, dass sie immer eine Hierarchie oder Baumstruktur von Unterstrukturen erzeugt, die in der Regel zwei oder drei Ebenen zwischen den einzelnen Elementen der Sekundärstruktur und der gesamten Untereinheit enthält.

Die Domainen, wie sie üblicherweise entworfen werden, stellen die oberen Ebenen einer solchen Hierarchie dar, während die unteren Ebenen durchaus Vermittler im Biegeprozess sein können. Das Konzept einer Domäne impliziert jedoch etwas anderes als diese rein geometrischen Kriterien der relativen Kompaktheit.

Im Rahmen dieser Studie stellten wir dieses zusätzliche Kriterium zur Verfügung, indem wir eine Analogie mit einer Struktur benötigten, von der bekannt ist, dass sie isolierte Stabilität aufweist. Das Konzept der Domänen ist im Wesentlichen genetisch bedingt und folgt ganz natürlich der ersten Idee der Domänen: die homologen Regionen, die mit internem Disulfid in der Immunglobulinsequenz verbunden sind (Edelman und Gall, 1969).

In den verschiedenen Dehydrogenasen schlug Rossmann (Rossmann et al., 1974) vor, dass ähnliche Nukleotidbindungsdomänen genetische Segmente darstellen, die übertragen und mit verschiedenen katalytischen Domänen kombiniert wurden, um funktionell unterschiedliche, aber teilweise verwandte Enzyme zu produzieren. Récemment of exon DNA sequences (translated and expressed) separated by intron sequences d' mRNA, die von der mRNA geschnitten werden, bevor sie in die ARNm Proteine übersetzt werden, hat die faszinierende Möglichkeit eröffnet, dass die Exons den erkennbaren strukturellen und/oder funktionellen Domänen in Proteinen entsprechen und für ihre Evolutionsgeschichte grundlegend sind.

Im Bereich der Immunglobuline entsprechen Exons ziemlich genau den strukturellen Unterteilungen der Domäne, wobei die Scharnierregion ein ausgeprägtes Exemplar ist (Sakano et al., 1979). In Abhängigkeit vom Hämoglobin treten die Intrigen nicht nur innerhalb einer allgemein als eine einzige Domäne angesehenen Domäne auf, sondern auch inmitten einzelner Helixen, obwohl festgestellt wurde, dass das isolierte zentrale Exonpeptid an den Häm binden kann (Craik et al., 1980).

In diesem Zusammenhang ist nach heutigem Kenntnisstand nicht klar, ob Exons eine Klärung der Grundlagen von Strukturbereichen ermöglichen werden, obwohl sie eindeutig einen grundlegenden Durchbruch in unserem Verständnis der beteiligten evolutionären Prozesse darstellen. Dessin, das die beiden Domänen des Arabin-Bindungsproteins (senkrecht zur ungefähren Doppelachse zwischen den Domänen gesehen) stereoskopisch zeichnet, mit dem schwarz dargestellten Kettenabschnitt, der das Ende der ersten Domäne mit dem Anfang der zweiten verbindet.

Die Domainen ("wie wir sie definiert haben") innerhalb einer Untereinheit sind sehr oft ähnlich (wie wir in Abschnitt IV, B gesehen haben), und diese ähnlichen Domains sind oft durch eine Achse von etwa zweimal verbunden. Die doppelte Beziehung tritt oft auch dann auf, wenn sie erhebliche Nachteile hat, da sich Anfang und Ende der Kette auf gegenüberliegenden Seiten der Grundstruktur der Domäne befinden, so dass eine lange zusätzliche Schleife erforderlich ist, um das Ende der ersten Domäne mit dem Anfang der zweiten zu verbinden (siehe z.B. Abb. 67).

Ein Beispiel für die Allgegenwart von Dual-Domain-Kontakten sind Serinproteasen, bei denen die Beziehung zwischen genetisch äquivalenten Teilen der Kette eigentlich eine reine Übersetzung ist. Abhängig davon scheint sich der anfängliche heterologe Kontakt jedoch zu einer doppelten Ähnlichkeit der Kontaktflächen entwickelt zu haben, so dass diese Proteine nun eine doppelte Beziehung um die Mitte der Sequenz herum zu haben scheinen (siehe Abb. 68).

Dieser Prozess der konvergenten Evolution kann eine scheinbare Sequenzinversion hervorgerufen haben, da die Topologie der Serinprotease-Domänen (+1, +1, +1, +1, +1, +1, +1, +1, +1, +1, +1, +1, +3, +3, -1, -1, -1, -1 oder -1, -1, -1, -1, -1, -3, +1, +1, +1, +1, +1) in umgekehrter Richtung N- bis C-terminal aufläuft. Die Fallbeispiele in den Abbildungen 67 und 68 deuten darauf hin, dass Doppelkontakte von Natur aus einfacher zu gestalten sind als unübertroffene heterologe Kontakte.

Schéma de la Skeleton des Elastase-Moleküls, das die ähnlichen Strukturen des Laufs ? der beiden Domänen zeigt. Die Arten von Kontakten zwischen Domänen sind im Allgemeinen sehr ähnlich wie die zwischen Untereinheiten, aber es gibt einige charakteristische Unterschiede. Die Suite ?, die zwischen den Untereinheiten sehr häufig ist, ist zwischen den Domänen nahezu unbekannt (die im Allgemeinen über Seitenketten und nicht über die Hauptkette in Kontakt stehen). ? Die Fassdomänen (siehe Abschnitt III, D) sind am häufigsten Seite an Seite zugeordnet, im Allgemeinen mit ihren Zylinderachsen in einem Winkel von 50 bis 90° zueinander (siehe Abbildung 68).

Die Domaines de ? sheet to the double enroulement (siehe Abschnitt III, C) sind am häufigsten mit ? Strängen verbunden, die einander zugewandt sind (wie in Abb. 68). Die Domaines sind entweder als bewegliche Teile für die Funktion des Proteins oder als modulare Bausteine für eine effiziente Montage verwendbar. Es ist wichtig, dass getrennte Domänen existieren, um den Faltungsprozess in kleinere und trennbarere Schritte zu vereinfachen, insbesondere bei sehr großen Proteinen.

Das Weingut liegt am häufigsten zwischen 100 und 200 Residuen, aber es scheint heute keine strenge und definierte Obergrenze für die praktische Falzgröße zu geben: Die Domaingrößen reichen von einer Größenordnung, von 41 bis über 400 Residuen. Das Gamme der Domänengrößen ist für jede der großen Strukturkategorien etwas unterschiedlich (Definitionen siehe Abschnitte III, B bis III, E): im Allgemeinen weniger als 100 Reste für kleine disulfid- oder metallreiche Proteine, 80 bis 150 für antiparallele Proteine ?, 100 bis 200 für antiparallele Proteine ? und 120 bis 400 für Parallelproteine ?/?.

Die Grenzen für jede Kategorie spiegeln wahrscheinlich die kleinste stabile Struktur wider, die mit diesem allgemeinen Entwurfsmodell erreicht werden kann. Die Limite kann unter anderem die größte Domäne für jede Art von Struktur widerspiegeln, die effektiv zu einer einzigen Einheit gefaltet werden kann. Die beiden verschiedenen Positionen des Scharniers zwischen den Domänen 2 und 3 des tomatenbuschigen Stuntvirus-Proteins.

Das Domaine wird durch einen Zylinder repräsentiert, wobei das Domaine 2 die Referenz und das Domaine 3 in den relativen Positionen in den Untereinheiten Typ A und Typ C angegeben ist. Domaines 2 (Zylinder) und N-terminale Endstücke von Typ I und C Untereinheiten um die fast sechsmalige Achse des Tomatenbuschigen Stuntvirus.

Die Vereinigung der drei Untereinheiten C folgt um die fast sechsfachen "Domain 1"-Formen (siehe Abb. 84). Im Rahmen des Tomatenbuschigen Stuntvirusproteins hilft die Domänenartikulation, das Problem der Verpackung von 180 quasi äquivalenten identischen Protein-Untereinheiten in der ikosaedrischen Symmetrie der 60fachen Virushülle zu lösen (Harrison et al., 1978).

Wenn die Axt des Doppel- und fast Doppel-Ikosaeders genau um die Achse liegt, muss ein Kontakt zwischen chemisch identischen Untereinheiten hergestellt werden, die sich in ganz unterschiedlichen Winkeln um die beiden Achsentypen der Doppelfaltung treffen. In den beiden Fällen werden identische Kontakte zwischen Paaren von hervorstehenden d3-Domänen hergestellt, aber der Winkel zwischen den d2- und d3-Domänen kann sich um etwa 20° ändern (siehe Abb. 69), so dass jeder Typ von d2-Domänen in die richtige Ausrichtung gebracht wird, um 5 mal oder fast 6 mal um die Achsen zu interagieren.

Die Domänenpaare d2 bilden zwei verschiedene Arten von Kontakten: Bei einem Typ werden die beiden Oberflächen geklemmt und die Arme der N-Terminals ungeordnet, während bei dem anderen Typ von Kontakt die Arme der "C"-Untereinheiten eine keilförmige Öffnung zwischen den Kontaktflächen füllen und sich dann um die Dreiachse winden (siehe Abb. 70 und 84).

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